武科大网讯 5月12日，张同存教授/祝海川副教授课题组和清华大学生命科学学院江鹏教授课题组，北京大学化学与分子工程学院张新祥教授课题组合作，在《细胞代谢》（Cell Metabolism）杂志上发表了题为肿瘤细胞来源的延胡索酸抑制肿瘤微环境中CD8+ T细胞的抗肿瘤功能（Cancer-cell-derived fumarate suppresses the anti-tumor capacity of CD8+ T cells in the tumor microenvironment）的研究论文，揭示了肿瘤细胞来源的延胡索酸通过调控肿瘤浸润的CD8+ T细胞，抑制抗肿瘤免疫，促进微环境中延胡索酸的水解有效增强CAR T细胞抗肿瘤的治疗效果。
肿瘤微环境中代谢重编程对抗肿瘤免疫有重要的调控作用，目前其潜在的机制尚未研究透彻，也鲜有以肿瘤代谢为靶点的治疗方法。在本项工作中，研究人员揭示了肿瘤通过特异性缺失延胡索酸水解酶（fumarate hydratase，FH），抑制肿瘤微环境中CD8+ T细胞的激活和功能，促进肿瘤生长。进一步研究表明，肿瘤细胞中FH的缺失会使其代谢底物延胡索酸在微环境中积累，并琥珀酸化TCR信号通路中关键激酶ZAP70的C96和C102位点，抑制ZAP70和TCR信号通路的活性，阻断CD8+ T细胞的激活和抗肿瘤免疫功能。预临床实验研究表明，提高FH的表达可水解延胡索酸，增强抗CD19肿瘤的 CAR T疗效。
该项工作证明了FH及其代谢底物延胡索酸在调控TCR信号激活中的关键作用，并阐明了延胡索酸在肿瘤微环境中的积累是CD8+ T细胞抗肿瘤功能的代谢屏障。揭示了肿瘤通过调控微环境而帮助其逃逸免疫杀伤的新机制，为肿瘤免疫治疗提供了新的分子机制和药物筛选靶标。
肿瘤细胞通过积累延胡索酸，抑制ZAP70-TCR信号通路，阻断CD8+ T细胞的抗肿瘤功能
清华大学生命学院江鹏、美高梅mgm集团2288祝海川以及北京大学张新祥为本文的共同通讯作者。清华大学生命学院博士后程洁、清华大学生命学院博士生严金鑫、北京大学化学与分子工程学院博士后刘莹和美高梅mgm集团2288生命科学与健康学院史江舟为本文的共同第一作者。美高梅mgm集团2288张同存教授对该课题进行了精心的指导。
原文链接： J. Cheng, J.X. Yan, Y. Liu, J.Z. Shi et al., Cancer-cell-derived fumarate suppresses the anti-tumor capacity of CD8+ T cells in the tumor microenvironment. Cell Metabolism (2023). DOI: 10.1016/j.cmet.2023.04.017
