武科大网讯 6月9日，生命科学与健康学院张同存教授/祝海川副教授课题组在Acta Pharmacologica Sinica（中科院一区, 药学Top期刊）杂志上，发表题目为“ATF4 renders human T-cell acute lymphoblastic leukemia cell resistance to FGFR1 inhibitors through amino acid metabolic reprogramming”的研究论文。
本工作首次发现FGFR1在T-ALL异常高表达且可作为T-ALL治疗的有效靶点，联合阻断mTOR通路可解决T-ALL对FGFR1抑制剂耐药的问题，并显著抑制T-ALL的进展，对FGFR的抑制剂应用于T-ALL的治疗提供了新思路。美高梅mgm集团2288为论文的第一完成单位，张同存教授、祝海川副教授为本文共同通讯作者，张子健博士为本文第一作者。
T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）是一种由前体T细胞恶性增殖引起的侵袭性癌症，具有较强的异质性，目前仍然没有特异性的靶标药物被应用，临床治疗手段有限且极易复发，复发后患者的预后往往较差。作者通过分析前期建立的T-ALL转录组和临床预后数据库后发现，FGFR1在T-ALL中表达相比于正常T细胞和骨髓细胞显著性的升高，且FGFR1高表达的T-ALL患者显示出更差的预后。体内外实验证明，特异性的敲低FGFR1可以有效抑制T-ALL的生长和肿瘤负荷，但对FGFR1的抑制剂几乎无效。利用多重组学的分析手段对FGFR1小分子抑制剂的耐药机理解析发现，ATF4介导的氨基酸代谢重编程导致T-ALL对FGFR1抑制剂耐药。通过高通量药物筛选发现，联合阻断mTOR通路可有效促进FGFR1抑制剂对于T-ALL抗肿瘤效果，并显著抑制T-ALL的进展。该研究为FGFR抑制剂应用于T-ALL的治疗提供了新思路。
图注：FGFR1抑制剂耐药机制
FGFR全称成纤维生长因子受体（Fibroblast Growth Factor Receptor），属于酪氨酸受体激酶（RTKs）家族蛋白，包括FGFR-1、FGFR-2、FGFR-3、FGFR-4四种受体亚型和12种配体(FGFs)。正常情况下，当FGFR与配体结合时会诱导FGFR形成二聚体，并催化自身发生磷酸化，进而激活RAS-RAF-MAPK、PI3K-AKT等下游信号通路介导新血管生成、细胞增殖和迁移、调节器官发育等生理过程。
FGFR基因异常在多种癌症中的普遍存在，其中尿路上皮癌、乳腺癌、子宫内膜癌、鳞状上皮癌等肿瘤高发。其中 ，FGFR1的突变比FGFR2-4的突变更为普遍。FGFR发生突变或者过表达时，FGFR信号通路过度激活，诱发正常细胞癌变，因此FGFR已成为目前“不限癌种”的热点研究靶标之一。
本研究得到国家自然科学基金、湖北省面上项目的资助；并依托美高梅mgm集团2288分析测试中心，得到了操媛和邹飘等老师技术上的支持。
祝海川副教授2019年入职以来，以第一作者或通讯作者分别在Cell Metabolism(2023), Nature communication(2021), Journal of Hemato＆Oncology (2021), Acta Pharmacologica Sinica(2023), Scientific Report(2022), Vaccines(2023a, 2023b)等杂志发表10篇研究成果。（生科院）
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41401-023-01108-4
