走过曲曲折折的走廊，穿过带有负压装置的6道密闭门，方能抵达细胞房；为防止气溶胶混进来引发污染，分子实验室的窗户，5年时间从未打开……美高梅mgm集团2288姚凯团队，整天忙碌在幽闭暗黑的实验室，但他们心中只有一个信念：为失明者打开光明的眼窗。
3月17日，国际顶级期刊《实验医学杂志》发表姚凯团队的最新科研成果“新型通用基因编辑工具”，世界生物医学界为之侧目。美国科学院院士、眼科专家 Palczewski 教授专门撰文给予高度评价：“该项技术具有重大的临床应用潜力，几乎适用于包括眼部疾病在内的所有已知人类遗传疾病。”
这是“80后”姚凯教授带领“90后”博士生团队创造的医学奇迹。
（国际顶级期刊《实验医学杂志》上的论文截图。）
挑战神经性失明这个“不治之症”
（姚凯团队在实验中。 程毓 摄）
2015年，姚凯在耶鲁大学从事眼科学与视觉科学博士后研究时，曾亲眼所见，一位年轻的失明者在导盲犬的引导下，上门向医生求援：“我的世界里一片漆黑，没有色彩！我多么渴望能看见，而不是去听一部好莱坞大片……”
然而，当医生语调沉痛地告诉失明者，她罹患的是神经性失明，而非器质性失明，目前的医术尚没有解决之道时，年轻患者脸上满怀期待的“火焰”熄灭了。她绝望地用头“砰砰”直撞墙，直到额头上鲜血淋漓。
这一难忘而又难受的一幕，深深地烙印在姚凯心中。失明者对光明的深切渴望，激发了姚凯的决心：“我一定要挑战神经性失明这个‘不治之症’！”
2017年回国后，姚凯进入美高梅mgm集团2288视神经科学与干细胞工程研究院，专攻神经性失明这一顽症。器质性眼疾，已有成熟的治疗方法。比如，白内障，可以更换人造晶体；近视眼，做激光手术就可修复。然而，因视网膜神经细胞死亡而导致的失明，如视网膜色素变性、青光眼、老年黄斑变性、糖尿病视网膜病变等，尚没人攻克。
“身上的任何组织几乎都可以换，唯独神经换不了，这就比如人没法换脑袋。神经性失明的治疗前景，只能是瞄准基因修复这‘千古华山一条路’！”姚凯告诉记者，科研起步是从“纸上谈兵”开始的，他每天在本子上记录自己的“异想天开”。翻阅那两年的笔记，密密麻麻的英文字母和各种符号的圈圈点点，对于门外汉而言犹如“天书”。正是这些“灵感”，让他找到了突破方向。
“世之奇伟、瑰怪，非常之观，常在于险远”。2019年，晋级为博士生导师的姚凯，组建起自己的“博士团队”，瞄准“研发新的基因编辑工具，治疗因视觉神经疾病而引起的失明”这一“人迹罕至”的前沿科研领域，发起了科研冲锋。
神经性失明由100多个基因突变导致，每个基因突变的位点不同。设计新的基因编辑工具，既要能突破“突变类型”的限制，又要能突破“突变位置”的限制，并且还要能高效地进入濒临死亡的神经细胞，修复突变、挽救细胞，技术难度可想而知！
科研之路荆棘丛生，朝气蓬勃的姚凯团队在黑暗中寻找光明。
在基因世界里寻找那把“魔剪”
科研的过程，是智力的较量。
起先，姚凯团队构建了各式各样的基因编辑工具，在细胞上实验，都没有效果，实验一次次陷入困境。他们不断改变编辑方式，将先导编辑器与无PAM序列限制的突变体相结合，终于构建了一种新的基因编辑工具，在细胞上实验效果很好。姚凯将该新型基因工具命名为PESpRY。
在体外细胞上成功，并不意味着在体内也成功。他们开始在小鼠的眼睛上做实验，新的难题接踵而至：新的基因编辑工具有8000多个碱基，一个病毒载体的承载量只有4000个左右，没法用一个病毒载体带入体内，怎么办？
经过反复设计与构想，他们决定采取双系统，把原有的编辑工具拆为两段，注射入眼体后，再重新组装起来，通过靶向精准地找到突变的基因，启动自动修正。经过无数次实验，他们获得成功。姚凯感慨道：“我们仿佛从基因世界里寻找到了那把‘魔剪’！”
科研的过程，是技术的比拼。
小鼠的眼睛只有绿豆大小。姚凯用微量注射器，把基因组注射入小鼠的眼睛。针头要穿过眼角膜、晶状体、视网膜，准确抵达视网膜后的空隙，注射者看不见注射的位置，那个空隙也比头发丝还细。
姚凯凭借10多年练就的手感，完全在“盲打”的状态下，完成了一次又一次注射工作。放在显微镜下观察，眼球的覆盖率完好。
科研的过程，是意志的考验。
一张“签离表”，折射出姚凯团队别样的精神。实验室墙上贴着一张与别的单位“打卡签到”反其道而行之的新生事物——“签离表”。姚凯解释说，团队20多名师生几乎每天都工作到晚上11点之后，因多次发生团队成员做实验忘了时间被反锁在实验室里，所以要求大家每晚离开时在“签离表”上签名，最后离开的人见“签离表”满员才锁门。
负责小鼠试验的博士生张士尧，每天在黑暗的房间里一待就是十几个小时。小鼠生性敏感，任何味道和声音都会影响实验数据，所以，她不能用有香气的生活用品，也不能戴发出声音的首饰，每天都必须轻手轻脚温柔对待小鼠。3年多来，张士尧平均每天300多次躬身弯腰，虽是“95后”却早早患上腰椎间盘突出……
“科学有险阻，苦战能过关。”姚凯团队设计出的新型通用基因编辑工具，让失明小鼠恢复视力，重见光明，“硬核”成果轰动世界。作为署名作者的四位“90后”博士生覃欢、张文良、张士尧和冯源，均为科研骨干。
要让失明者“打一针管终生”
（“80后”导师和“90后”博士生团队。 程毓 摄）
喜讯传来，原本应该额手称庆的姚凯团队，却个个屏声静气，陷入漫长的等待。姚凯坦陈：“最折磨人的不是科研攻关中遇到的困难，最难受的却是前景难卜的等待。”
姚凯团队把基因编辑工具打入小鼠的眼球后，每过一个月，将治疗组的小鼠、正常的小鼠、失明的小鼠分别放入各种实验箱里，检测小鼠的感光反应，通过对比实验数据，验证治疗的效果。
“第一个月最难熬。”最早进入团队的博士生覃欢说，大家每天在忐忑中度过，小心翼翼地做对照实验。“治疗组的小鼠已能感光。”当她宣布结果时，全组师生兴奋不已。
接下来，又等待下一个月的到来。目前，治疗组的小鼠最短的有四个多月，最长的已有500多天，相当于人类的50多岁。实验证明，经过基因治疗的失明小鼠都重新见到了光明。
小鼠的寿命一般两年半，姚凯团队还在继续等待中。“期待小鼠在800多天时，眼睛依然能感光，那意味着小鼠的神经性失明彻底治愈。”姚凯告诉记者，“这项技术用于临床之后，我们追求的目标是‘打一针管终生’。医者父母心，我们既希望失明者治疗复明之后，不再受到二度失明的折磨，又希望一针治愈能减少治病的费用。”
然而，等待最是折磨人心。团队师生都收到过姚凯送的箴言，仿佛一碗碗“心灵鸡汤”。他们把箴言贴在桌子上，时时激励自己。每次做汇报时，PPT第一页都是姚凯送的箴言。姚凯送给博士生覃欢的箴言是：“技术不过关，理想变空谈。”经年累月猫在实验室，覃欢偶尔心生浮躁。但只要看一看箴言，她的心境立刻平复，重新专注地看文献、做实验、写论文。
这次“用基因疗法，使后天性失明的小鼠复明”的科研成果，是姚凯团队继2018年在国际顶级期刊《自然》上发表“用干细胞方法，使先天失明的小鼠复明”科研成果之后的又一项重大突破。
“神经生物学是古老而神秘的学科。越神秘留给我们的空间越大，当然挑战也越大。”姚凯团队的科研步履永不停歇，他们朝着800多天的终极目标，勇敢冲刺、再度出发……（光明日报全媒体记者严德勇、夏静、张锐 通讯员程毓）
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